Wpływ składników pokarmowych na metylację DNA

W tym wpisie podzielę się moją pracą, którą napisałam na zaliczenie przedmiotu na studiach. Jako, że została ona oceniona bardzo dobrze, zakładam, iż jest warta podzielenia się, tym bardziej, że porusza tak istotne kwestie jak rola składników pokarmowych w procesach genetycznych.

Wpis ten być może czasem zbyt naukowo, ale dość dobrze dobrze tłumaczy czym jest epigenetyka, po co nam ona jest i jak zastosować wiedzę z tego zakresu w praktyce.

Jeśli zastanawialiście się kiedyś dlaczego ciężarnym zaleca się suplementację kwasem foliowym, jakie procesy za tym stoją, dlaczego nie powinno się palić w ciąży, skąd antynowotworowe działanie polifenoli oraz w jaki sposób składniki żywieniowe wpływają na nasz materiał genetyczny - zapraszam do lektury.


Epigenetyka

Epigenetyka jest dziedziną nauki zajmującą się mitotycznie dziedziczonymi, a jednocześniepotencjalnie odwracalnymi molekularnymi modyfikacjami w DNA i chromatynie bez zmian w zasadniczej strukturze DNA. Struktura DNA pozostaje niezmienna przez całe życie, jednak czynniki epigenetyczne ulegają zmianom pod wpływem środowiska. Uważa się, że cechy epigenetyczne są łącznikiem między odżywianiem, środowiskiem a chorobami. Zatem wpływ zewnętrzny na epigenom może zmieniać ekspresję genów, potencjalnie wpływając na zmiany w fenotypach, w tym rozwijanie się chorób.

Zmiany epigenetyczne obejmują przebudowę chormatyny, modyfikacje w ogonie histonu czy właśnie metylację DNA.


Metylacja DNA

Metylacja DNA jest najpowszechniej badanym mechanizmem w kontekście epigenetycznej regulacji genów. Dowody naukowe wskazują, iż metylacja DNA zmienia się pod wpływem odżywiania i czynników środowiskowych skutkując w zmianie ekspresji genów oraz w efekcie – w występowaniu różnic w fenotypach.

Mechanizm ten przebiega poprzez dołączenie grupy metylowej do zasady azotowej nukleotydu, a szczególnie cytozyny w parze cytozyna-guanina, co tworzy w efekcie 5-metylocytozynę (CpG). Hipometylacja CpG może prowadzić do niestabilności genomu oraz zahamować imprinting genu, co w rezultacie może przyczynić się do powstania komórek nowotworowych.

Z drugiej strony – hipermetylacja w pewnych regionach (tzw. wyspach CpG), które w normalnych warunkach nie ulegają metylacji może naruszyć homeostazę komórki, doprowadzając do upośledzenia stabilności genomu i integralności DNA, przyczyniając się do rozwoju nowotworu.

Proces metylacji jest katalizowany przez enzymy zaliczane do grupy metylotranferaz, wśród których występują: DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b oraz DNMTL.


Etapy życia istotne epigenetycznie

Wskazuje się, iż wśród ssaków to okres wczesnego rozwoju, a szczególnie płodowy oraz noworodkowy pełnią najistotniejszą rolę dla ustalenia pełnego profilu epigenetycznego genomu. Nawet niewielkie zmiany mogą przyczyniać się do zwiększonego ryzyka wystąpienia wad letalnych, czy późniejszego rozwoju różnych chorób, w tym metabolicznych. Na tych wczesnych etapach życia dochodzi do intensywnego różnicowania się komórek i kompleksowej przebudowy epigenetycznej, która czyni rozwój ontogenetyczny szczególnie wrażliwym na zaniedbania odżywiania. Jest to niezwykle istotne dla tworzenia się cech epigenetycznych, które ustalone nie ulegają później większym zmianom. Dlatego też wczesny rozwój charakteryzuje się szczególną plastycznością epigenetyczną i wszelkie odżywcze błędy mogą mieć wpływ na zdrowie w dorosłości.

Okazuje się jednak, że żywienie w ciągu całego życia ma wpływ na epigenetykę, szczególnie podczas długotrwałych (liczonych w latach) okresów niedożywienia, wynikających zarówno ze spożywania zbyt małej ilości pokarmu jak i zbyt dużej. Takie zmiany mogą przyczyniać się do powstawania długotrwałych zmian w ekspresji genów. Niektóre takie zmiany, powstające na gruncie mechanizmów epigenetycznych, choć potencjalnie odwracalne, mogą wywierać niekorzystny wpływ na zdrowie.

Mechanizmy molekularne wpływu składników odżywczych na metylację DNA

S-Adenozylometionina, w skrócie SAM to kluczowy donor grupy metylowej dla DNA oraz metylotransferaz. Powstaje na przebiegu szlaku metabolizmu grup jednowęglowych za pośrednictwem kwasu foliowego przy udziale składników odżywczych pochodzących z diety, takich jak cholina, metionina, kwas foliowy, betaina, witaminy B2, B6 i B12. Związki te działają jako prekursory i przyczyniają się do powstawania SAM. Po usunięciu grupy metylowej, SAM przekształca się do S-adenozylohomocysteiny (SAH), która zaczyna konkurować z SAM o dostępność metylotransferaz. Jako, że powstawanie SAM oraz usuwanie SAH są kluczowe dla właściwej funkcji metylotransferaz, określa się stosunek SAM/SAH jako wskaźnik prawdopodobieństwa hipo bądź hipermetylacji.

Wykazano, iż diety ubogie w metioninę i kwas foliowy charakteryzują się niedostatkiem SAM. W przypadku diety bogatej w metioninę zaobserwowano zwiększenie metylacji DNA. Z kolei wysokie dawki kwasu foliowego stymulują metylację oraz normalizują ekspresję genów w specyficznych loci.

Innym istotnym dostawcą grupy metylowej do produkcji SAM jest betaina – suplementowana samodzielnie lub z choliną. Cholina jest utleniana do betainy i włączana w szlak przemian metioniny i witamin grupy B, gdzie może stawać się dawcą grupy metylowej przyczyniając się do syntezy SAM.

Ponadto, enzymy biorące udział w przemianie kwasu foliowego są regulowane przez składniki takie jak witaminy B2, B6, and B12. Uważa się, iż suplementacja tych witamin przyczynia się do regulacji metylacji DNA. Różnice w biodostępności tych składników mogą z kolei osłabiać produkcję SAM. Bardzo ważnym kofaktorem syntazy metioniny jest witamina B12. Jej funkcja jest tym samym kluczowa dla procesów metylacji oraz przekazu grup jednowęglowych do syntezy DNA. Warto zwrócić uwagę, że szlaki metaboliczne metioniny i witamin grupy B przecinają się w momencie metylacji homocysteiny i syntezy metioniny, a donorem grupy metylowej w tych szlakach może być zarówno betaina jak i 5-metylotetrahydrofolian zależny od ścieżki przemian witaminy B12. Zatem wynika z tego, iż zapotrzebowanie na cholinę, foliany i metioninę jest ze sobą powiązane. Dlatego też zaleca się ciężarnym suplementację kwasem foliowym uzupełnić o witaminę B12. Niektóre składniki diety mogą bezpośrednio wpływać na ekspresję metylotransferazy DMT lub zmieniać wewnątrzkomórkową koncentrację SAM. Przykładowo witamina C zwiększa ekspresję DNMT1 i DNMT3a. Inne związki wywierające bezpośredni wpływ na DNMTs/DNMT1 to kofeina, kwas chlorogenowy czy polifenole. Antynowotworowe działanie polifenoli opiera się na wpływie na szlaki epigenetyczne dzięki ich podwyższającym poziom SAH działaniu, blokowaniu promotorów niektórych genów lub hamowaniu działania katalitycznego DNMT.


Czynniki szkodliwe

Czynnikami negatywnie wpływającym na metylację DNA jest alkohol oraz tytoń. Wykazano wpływ alkoholu na hamowanie syntazy metioniny w wątrobie, co skutkowało zmniejszonym poziomem SAM. Ponadto geny nowotworowe wykazały zwiększoną ekspresję przy alkoholowym zapaleniu wątroby. Również w przypadku palenia tytoniu zaobserwowano negatywny wpływ – węglowodory zawarte w tytoniu wchodzą w interakcję z witaminą B12 i kwasem foliowym powodując ich inaktywację.

Ponadto badania wykazały związek niedoboru witaminy A, selenu i żelaza z hipermetylacją genów supresorowych występujących w procesie nowotworowym. Niedostatek selenu i witaminy A zmieniał również wzór metylacji genów istotnych dla rozwinięcia się chorób sercowo-naczyniowych. Z kolei niedostateczna podaż witaminy D, magnezu, wapnia i chromu była powiązanya ze zmianami w metylacji genów odpowiedzialnych za przebieg stanu zapalnego, co wpływa na metabolizm węglowodanowy i zwiększa prawdopodobieństwo cukrzycy typu II.


Produkty spożywcze korzystnie wpływające na metylację DNA

Wpływ na czynniki epigenetyczne jest szczególnie zauważalny w rozwoju płodowym. W tym kontekście wskazuje się na szczególną rolę podaży odpowiedniej ilości choliny, która jest prekursorem wspomnianej wcześniej betainy. Znaleźć ją można w produktach pochodzenia zwierzęcego, takich jak jajka (najbardziej skoncentrowane źródło choliny), mleko czy wątrobę. Występuje też w nabiale, rybach i roślinach krzyżowych.

Kwas foliowy znajduje się w produktach roślinnych takich jak warzywa liściaste, fasola, groszek, soczewica, banany, melon, chleb, płatki.

Istotne epigenetycznie witaminy grupy B znajdują się w chlebie, mięsie, nabiale, jajkach, produktach pełnoziarnistych, orzechach, owocach cytrusowych, bananach.

Metionina nie jest syntetyzowana w organizmie i powinna być dostarczana z pożywieniem. Znaleźć ja można w jajkach, rybach, soi, mięsie, nabiale.

Co warto zaznaczyć odnośnie ogólnych makroskładników diety, to fakt, iż badania na zwierzętach wykazały korelację między dietą wysokotłuszczową, niskobiałkową oraz niskokaloryczną a zmianami w metylacji DNA w specyficznych genach lub ujęciu ogólnym. Wykazano też korzystny wpływ choliny na zmianę metabolizmu metioniny oraz metylację DNA potomków. Co więcej badania na ludziach wykazały korzystny wpływ suplementacji betainy oraz kwasu foliowego na metylację DNA u potomka, szczególnie w przypadku receptora retoinidowego X.


Podsumowanie

Odpowiednia podaż związków będących donorami grup metylowych wydaje się kluczowa dla prawidłowej ekspresji genów u płodu oraz zdrowia po przyjściu na świat. Stosowanie używek takich jak alkohol czy tytoń podczas ciąży stwarza ryzyko uszkodzenia DNA i w następstwie poważnych wad płodu. Badania wskazują iż zbilansowana dieta jest kluczowa dla prawidłowej ontogenezy, co determinuje fenotyp człowieka i jego zdrowie na całe życie.


Źródła:

Anderson OS, Sant KE, Dolinoy DC. Nutrition and epigenetics: an interplay of dietary methyl donors, one-carbon metabolism and DNA methylation. J Nutr Biochem. 2012;23(8):853-859.


Mahmoud AM, Ali MM. Methyl Donor Micronutrients that Modify DNA Methylation and Cancer Outcome. Nutrients. 2019;11(3):608. Published 2019 Mar 13.


Kadayifci FZ, Zheng S, Pan YX. Molecular Mechanisms Underlying the Link between Diet and DNA Methylation. Int J Mol Sci. 2018;19(12):4055. Published 2018 Dec 14.


Parrillo L, Spinelli R, Nicolò A, et al. Nutritional Factors, DNA Methylation, and Risk of Type 2 Diabetes and Obesity: Perspectives and Challenges. Int J Mol Sci. 2019;20(12):2983. Published 2019 Jun 19.


Krauss H. Fizjologia Żywienia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL; Warszawa, 2019.